インフルエンザと呼ばれるインフルエンザは、インフルエンザウイルスのために引き起こされる急性発熱性の非常に伝染性のウイルス性疾患です。インフルエンザの治療を受ける必要があり、状態が複雑になる前に休憩をとる必要があります。インフルエンザは非常に伝染性の強い呼吸器疾患で、感染した人や感染した人の咳やくしゃみ、または接触した場合や感染した人に触れることによって広がります。インフルエンザウイルスは、気道に広がって私たちの体を襲ったり、攻撃したりします。感染した人々の多くは1週間から2週間で改善され、回復しますが、肺炎のような深刻な重大な合併症が発生する人はほとんどいません。感染した人は、感染していることを知る前にインフルエンザ感染を広げることができます。インフルエンザには完璧な治療法はありませんが、インフルエンザの治療の助けを借りてインフルエンザ感染から救済することができます。インフルエンザの治療は、ハーブ療法、ホメオパシー療法、自然療法などの助けを借りて行うことができます。インフルエンザの原因について疑問を呈することがあります。インフルエンザの感染は、通常、浮遊感染によって引き起こされます。インフルエンザの原因に関する詳細を理解するには、最初に基本的なインフルエンザの事実を理解する必要があります。インフルエンザの原因を知ることは、インフルエンザとその症状を抱えるのを防ぐのに役立ちます。インフルエンザの原因とその影響があなたやあなたの愛する人にどのように影響するかを知ることは非常に重要です。インフルエンザは寒さとはまったく異なります。風邪は100種類の異なるウイルスによって引き起こされることがありますが、インフルエンザウイルスによってのみ引き起こされます。後に、この伝染病の唯一の原因であるインフルエンザウイルスの種類について詳しく説明します。まず、インフルエンザに感染した人からの呼吸液滴を吸入することによってインフルエンザが広がります。インフルエンザウイルスは、感染した人が咳やくしゃみをしながら吐き出された感染性の小滴で呼吸すると、他の個人の身体に侵入する機会を得ます。第二に、インフルエンザは、汚染された物体との間接的な接触によって広がる。感染した人が以前に触れたオブジェクトに触れながら、感染していない人の手に渡ります。インフルエンザウイルスは、感染していない人の体に、目、耳、鼻、口に触れて病気になります。インフルエンザは、呼吸器分泌物に感染したアイテムによっても引き起こされる可能性があります。インフルエンザウイルスはあなたの気道を攻撃し、結果として痛みや発疹を引き起こします。これらのウィルスは頻繁に時間とともに変化します。ウイルスRNAの絶え間ない変化のために、我々の体内の耐性システムを回避することができます。インフルエンザの治療に行く前に、インフルエンザの症状をチェックしてください。インフルエンザの症状のいくつかは寒い症状とまったく同じです。

日本の医療ルールが他国のものと異なっており、タミフルの投与量が最適量以下だった見込みがある。

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5人の死亡時の年齢は12?17歳。

この報告を引用しながら、Nature誌は先述したコクラン共同計画およびBMJ誌の分析結果および提言に対し、厳密な無作為化2重盲検法に固執するあまり、薬物の有効性の過小評価や、インフルエンザに対する限られた治療手段の排斥につながりかねないとして、極端な医療否定に陥るリスキー性を指摘している[19]。2006年、イライアス・コーリーによってブタジエンとアクリル酸を[50]、柴崎正勝によって14-シクロヘキサジエンを出発物質とする[51]オセルタミビルの全合成法が報告された。

異常行動2005年11月、オセルタミビルの副作用が疑われるケースとして、「タミフル」を服用していた2人の患者が異常行動の結果事故死(転落死など)した事が報道された。

C型インフルエンザには成果がない。

これは、日本の我が子たちから耐性をもったH1N1の変異株が16.3%の比率で見つかったという別の報告と類似している[26]。ノイラミニダーゼの移り変わりのレートは少ないため、オセルタミビルとザナミビルを使用する上で2つの長所がある。

この論文の著者は、予想より高い抵抗性に対し何個かの説を提唱した。

これがノイラミニダーゼ阻害薬の作用機序である[7]。ロシュ社にパーフェクトな臨床試験のデータの公開が要求されており[15]、2014年にその分析結果が公開された[16]。けれども、この耐性株はヒトからヒト、もしくは鳥からヒトへ感染する株ではなかった[27]。ただし、2008年1月には「タミフル」使用量の少ないノルウェーから75%の割合でオセルタミビル耐性ウイルスの発見が報告されており、使用量と耐性ウイルスの出現の因果結びつきは明らかではない。

他にも、この報告ではオセルタミビルの有効性が限定的である事も指摘しており、BMJ誌とコクラン共同計画は、併せて系統的講評の結果が報告されたザナミビルとともに、ノイラミニダーゼ阻害薬投与について、リスキー性と有利性の兼ね合いから使用指針再考が必須であるとの声明を公表している[3]。2005年11月にFDAの小児諮問委員会で報告された際には、「タミフル」の全世の中での使用量のうちおよそ75%を日本での使用が占めており、世界各国のうちで最も多く使用されている上、同2位のアメリカ合衆国と比べ、我が子への使用量は約13倍であった2005年には、新型インフルエンザの発生懸念のため、局所の大病院などで買い占めがおこり、世界的に品薄様子と報じられた。

11月18日、厚生労働省は、日本国内の死者数について13人と理解している事を明らかにした。

2008年、WHOはカナダのH1N1の81サンプルの内、8つがオセルタミビルに対し耐性を持っていた事を公表した[33]。2007年12月25日、厚生労働省の薬事・食品衛生審議会安心対策リサーチ会は、前年真冬にインフルエンザと所見された17歳以下の患者約1万人を対象とした疫学質問の結果、異常行動の生じて率は「タミフル」を服用しなかった患者(22%)にそれに対し服用患者では10%で、10?17歳でも同じくとした上で、生命にかかわる異常行動では生じて率に大きな差が見られなかった事から「まだ解析の余地があり、タミフルと異常行動の因果関連は現時点で判定できない」として、十代への使用制限措置を「妥当」とする見解を公表[42]。その上2007年には柴崎グループから改良法が[52][53]、福山透らからも全く新しい合成ルートが公表されている[54]。オセルタミビルは、中華料理で香辛料に使われる八角から採取されるシキミ酸から10回の化学反応を経て合成されていた[2]。その結果を公表し、「タミフル」の副作用に関する見守りを2年間継続する方針を明らかにした[37]。ザナミビル(アイテム名リレンザ)も標的阻害酵素は同じNAであり、ともにNAの基質であるシアル酸の類似体である。

『イギリスドクター会雑誌』(BMJ)は、ロシュ社に反対に完璧な臨床試験データを公開するよう促していた[15]。けれども、シキミ酸の供給量は限定しれたものであり、オセルタミビルをより大量に得るためには入手容易な原料化合物を用いた全合成を行う不可欠がある[49]。中国においてはShanghaiPharmaceuticalGroup社[22]、インドにおいてはHeteroDrugs社[23]が製造のサブライセンスを保持し、製造している。

11月30日、日本小児科学会は、「タミフル」と異常行動との医学的因果関係を否定する見解を公表した[38]。その結果、症状の悪化に比例して耐性が上がる見込みがある事がわかった。

技術の発達により検知率が向上した見込みがある[27]。そして、原料であるシキミ酸を含む八角(トウシキミの果実)の買占めが懸念された。

」(部分意訳修正済み)2007年9月29日、セントルイス・ワシントン大学精神医学教授の和泉幸俊らは、オセルタミビルおよびその代謝産物を、フレッシュなラットより摘出した脳細胞に浸すと、神経細胞が一斉に興奮(発火)することを報告した。

伴って、医学誌BMJとコクランは、未公開の臨床試験データの検証により服用による効果は限定的であり、ワールドワイドの政府組織は証拠が改定された事による再検討が不可欠との声明を出した[17][3]。しかし、阻止薬としての処方は日本では健康保険の適用外である。

強い耐性を持った変異株が出現する可能性が低い[26]。2006年現在、オセルタミビルは天然物である(−)-シキミ酸を出発物質とした半合成によって作られている。

ノイラミニダーゼをコードしている遺伝子領域はとても少ないため、ノイラミニダーゼの変異のバリエーションはそんなに多くはない。

2005年1月のOkamotoらの研究[31]で、1歳未満の娘に投与した結果が報告された。

A型、B型インフルエンザウイルス(非耐性)に感染し、発症後48時以内に投与すれば、有意に罹患期間を短縮可能な。

2004年の7月までの臨床試験の報告では、アダルト0.33%、娘4.0%、合計1.26%に耐性ウイルスが見極めされた。

娘の感染期間はアダルトより長いため、ウイルスが耐性を獲得する十分な時があった確率がある。

4人が突然死、4人が心肺停止で各々死亡、意識障害、肺炎、窒息、急性膵炎(すいえん)により4人が死亡。

その要旨は、現時点では混在型ではやるしており、オセルタミビル耐性H1N1のトレンドが否定的な事例は「タミフル」も使用できるとし、オセルタミビル耐性H1N1のトレンドが検証されたケースは「リレンザ」が望ましいとしている。

オセルタミビル(oseltamivir)はインフルエンザ治療薬である。

2001年2月、タミフルカプセル75が、2002年4月、タミフルドライシロップ3%(散剤)が各々薬価収載され、中外製薬が製造提供している。

けれども一方で、インフルエンザ自体の症状として意識障害や精神神経系の異常症状がでることもあり、オセルタミビルが原因ではないとの局所プロによる見解がある。

A型、B型のインフルエンザウイルスに作用する(B型には効きにくい性質がある)。

ロシュ社が入院や合併症危険性を低下させると主張し、各国政府が数十億ドルを投じてオセルタミビルを備蓄した後[13]、2012年、コクラン共同計画が日本、米国、ヨーロッパの規制組織に提示された臨床試験のデータをシステマティック・レビューし、21時発症時間が短縮される事と、感染や入院の危険性を低下させるかは結論できないとした[14]。一般的臨床成績としては、外国臨床試験において、発症2日以内の投与によって、発熱期間を24時間、罹病期間を26時短縮した。

トリインフルエンザを引き起こすのはA型インフルエンザウイルスであり、H5N1型の高病原性トリインフルエンザウイルスにも水準を満たすまで有効との研究結果が報告されている[1]。オセルタミビルリン酸塩として、スイスのロシュ社によりアイテム名タミフル(tamiflu)で販売されている。

合成法詳細は「オセルタミビル全合成」を参照オセルタミビルとシキミ酸は全く組成が違う化合物であり、八角は単なる具材にすぎず、インフルエンザに効果はない[47]。ただし、オセルタミビルに耐性を持つウイルスも2004年頭頃[要ソース]から徐々に見られるようになり[24]、2009年1月の調査では日本国内のH1N1型への感染者のうちの90%以上から耐性を持つインフルエンザウイルスが検知されている[25]。耐性他の抗ウイルス剤と同じくに、オセルタミビルも乱用による耐性ウイルスの出現が予想された。

とはいっても、吸入薬として用いるザナミビルに対し、オセルタミビルでは活性体のカルボキシ側鎖をエチルエステル化して脂溶性を高めることにより、内服用に専門家ドラッグ化されている。

昨年までに服用後の死亡が報告されたのは54人で、転落などの異常行動で、2007年2月28日までに死亡したのは5人。

さらに、オセルタミビルを最適量投与されてもウイルスの増殖をパーフェクトに抑える事は出来ず、耐性ウイルスが出現した確率がある事も報告した。

この抵抗性はノイラミニダーゼの1つのアミノ酸残基の変異がきっかけである[26]。2009年WHOは、2008年12月28時点の集計として、Aソ連型オセルタミビル耐性ウイルス検知の報告を、日本14検体中13検体、イギリス14検体中13検体、ガーナ1検体中1例、カナダ1検体中1例、イスラエル1検体中1例、ノルウェー1検体中1例で、全世の中では33検体中30検体から耐性ウイルスが検知されたとしている[34]。一方、同タイミングに公表された38カ国、29234人の患者を対象にした78件の研究に対する別の系統的批評では、2009年新型インフルエンザのワールドワイド的流行の際、ノイラミニダーゼ阻害薬がインフルエンザによる死亡率を25%低下させたとし、その有用性を評価する報告もなされている[18]。そのため小児への投与は慎重に行う必須がある。

2009年4月-8月の遺伝子配列バンクの集計では、日本から提示された新型インフルエンザ・ウイルス98例中、オセルタミビル耐性は4例だった。

剤形本薬の投与法は経口投与であるため感染部位への到達時は遅いが、ザナミビルの吸入投与よりも投与法が俗に容易であるため、お年寄り・小児にも投与しやすい。

なお、林らにより2013年に7回の反応による収率36%のワンポット合成法が報告された。

一方で本薬の有効性・確か性を支持するメタ分析も報告されており[4][5][6]、その影響については医療係り者や研究者でも意見が分かれる。

オセルタミビルによって治療された子供たちから、オセルタミビル耐性株が発見された。

その上、個人がタミフルを備蓄する事により、タミフルの不足とH5N1耐性株の出現が起こったのではないかと予想された[30]。これは、オセルタミビルはウイルスが新たに拡散するのを阻害する薬剤であって、既に増殖したウイルスを失活させる影響がないからである。

発症後、48時間以降に投与を開始した時の有効性は確立していない[12]。そのため、オセルタミビル耐性株は酵素パフォーマンスを阻害する事によって抑制可能なかもしれない。

実のところの組織内濃度をはるかに超えたステータスで行われた実験のため、これが臨床的ニュアンスを持つものか如何にかは未確定である。

2006年に入ると、八角のような天然物ではなく、石油など由来の、より入手容易な化学物質を原料としたリン酸オセルタミビルの化学合成法が日本とアメリカ合衆国の2つの研究グループによって公表された。

しかも英国国立医療技術評価機構(NICE)の2008年の診療ガイドラインは、防止でのオセルタミビルの使用は特定の危険性群をのぞいて推奨していない[11]。同省は、同年3月20日、「タミフル服用後の異常行動について(緊急安全性情報の発出の指示)[40]」を公表。

2007年日本の研究者はこれらの薬剤を使わなかった患者から、ノイラミニダーゼ耐性B型インフルエンザウイルス(neuraminidase-resistantInfluenzaBvirusstrain)を1.7%の比率で発見した[32]。トリインフルエンザは持続期間が長いため、より耐性を獲得しやすくなっている可能性がある。

頻度の高い副作用は、腹痛、下痢、嘔気などがあるとされている。

これらの成分が生体内において、血液脳関門をクリアし実際に脳に至るとは証明されていない(現時点では、血液脳関門をクリアできないとみられている)[41]。その後も安定供給をめざし、複数のグループにより研究が行われている。

2009年には、ロシュ社が未公表の試験に基づいて、オセルタミビルが入院と合併症の危険性を低下させると主張し、インフルエンザのトレンドに準備てアメリカ政府は15億ドル、ヨーロッパの政府は10億ユーロを費やし備蓄した[13]。その上、皮膚超過敏症が12件、幻覚、異常行動などの精神神経病的な症状が32件、ワールドワイドで報告されたが、ほとんどが日本であった。

FDAは、「タミフル」がアメリカで認可された2004年3月から2005年4月までに安心性に関連するチェックを全世の中で行ってきた。

耐性はパンデミックが起こるための重要な要素である。

2009年7月今現在日本のA型インフルエンザの97%を占めている新型インフルエンザ(H1N1だが、ソ連型とは異なる)は、全くオセルタミビルに対する耐性を持っておらず、依然として有効とされる。

2007年3月22日、厚生労働省が十代の未成年患者の使用制限を緊急公表。

そして、幼児・小児など免疫力が弱い者にオセルタミビルを投与し続けた事例、ウイルスの淘汰に時が必要になるため、その間に体内のウイルスがオセルタミビルに対して耐性を持つとされている。

さらに、「タミフル」によって治療を受けていたベトナムの女子1人から高い耐性を示すH5N1が検知された[28][29]。2009年今現在ロシュ社はシキミ酸を遺伝子組替えによる生合成で量産している[48]。有効性インフルエンザ防止薬としても使用することが可能な(ドライシロップは除く)。

11月17日、米国食品医薬品局(FDA)は、インフルエンザ治療薬「タミフル」を服用した日本の小児患者12人が死亡したと発表した。

2009年には、東京理科大学・林雄二郎らのグループにより有機触媒及びカスケード反応を用いて3段階、収率57%のオセルタミビル全合成法が報告され[58]、2010年には林らのグループにより2プロセス、通算収率60%で合成できる改良法が報告された[59]。横浜労災病院の報告によれば、2006年12月から2007年3月までにウイルス抗原迅速検査で陽性となった1歳以上の335名の患者を対象としたリサーチ結果では、初回内服から異常行動の生じてまでは1.5時から30時と幅があり、オセルタミビルを内服した群では異常行動の現れてが有意に低かった、従ってオセルタミビルは異常行動を抑制している見込みが示唆される[43]としている。

2014年にはコクラン共同計画による治験データの再分析結果が公開され、最初の服用の理由である入院や合併症を減少させるという十分な証拠はなく、成人では発症時を7日から6.3日へと減少させる程度であり、副作用も含めて使用指針の再検討が必須であると報告された[3]。他国の死亡例はない。

なお他のグループによりL-セリンを原料とする方法[55]、鉄カルボニル錯体を用いる手段[56]、D-キシロースを出発物質とする技術[57]も報告されている。

2009年8月の田代による厚労省への報告によると、新型インフルエンザ耐性ウイルスの出現例はデンマーク、大阪、山口、徳島、岩手、香港、カナダである(極めて少ない)。

日本ではロシュグループ傘下の中外製薬が製造輸入販売元である。

「タミフルは01年2月の国内売り出し以来、のべ約3500万人が使用した。

また、気分、認知、行動に深く関わる様々な神経伝達物質受容体やイオンチャネル、代謝酵素、トランスポーター等に対する組み合わせ活性や阻害活性について調べた報告では、NMDA受容体に対しては、未移り変わり体のオセルタミビルは3?M濃度で14%阻害、30?M濃度で23%阻害、活性代謝物オセルタミビルカルボン酸は3?M濃度で21%阻害であったことから、異常行動等の精神神経系副作用との関連性が示唆されている[8][9][10]。日本臨床内科医会インフルエンザ研究班では、「2008/2009年時季の抗インフルエンザ薬治療指針(私案)」を策定し示した[35]。2008年に東京大学のグループが、ラットの海馬をもちいた研究で、平時はばらついて興奮しているニューロンが、オセルタミビルを与えると回路概要が同期的に興奮する特異な発火現象とこれが本剤に限定しず他のノイラミニダーゼ阻害薬でも起こる事や、実験動物では血液脳関門をオセルタミビルの薬効物質が移行する事など報告している。

目次1作用機序2剤形3有効性4経緯5耐性5.12004年5.22005年5.32007年5.42009年6異常行動7合成法7.1ロシュ法7.2コーリー法7.3柴崎法8参考文献9外部リンク作用機序オセルタミビルは,ウイルスが宿主細胞から別の細胞へと感染を広げる際に不可欠となるノイラミニダーゼ(neuraminidaseNA)という酵素(糖タンパク質)を阻害する事でインフルエンザウイルスの増殖を抑制する。

これらの薬剤はたくさんな種類のインフルエンザウイルスに有効である。

2004年オセルタミビルにそれに対し耐性を持ったH3N2の変異株が、「タミフル」によって治療を受けた日本の息子たち50グループ中から18%のレートで検出された事が報告された[27]。現時点ではきっかけを特定できていない状況である。

[44][45]2014年4月、欧州医薬品庁(EMA)およびロシュ社から得たオセルタミビルに関連する83件の臨床試験データのうち、分析対象としての基準を満たした20件の無作為化試験に対する体系的講評が公開され、精神的な事象は服用により1%増加(プラセボ投与群での副作用の頻度1.32%に対してオセルタミビル投与群では2.35%)すると報告した[46]。パーフェクトなデータの分析によれば、最も厳密な医療統計学的手法である無作為化2重盲検法を採用した臨床試験データのみに絞り、タミフルの有効性を再思い巡らすしたところ、当初の理由である入院や合併症を減少させるという十分な証拠はなく、成人では発症時を7日から6.3日へと減少させ、小児では影響は不明であり、5%に嘔吐・悪心の副作用が生じ、精神医学的な副作用を1%増加させるとの結果が得られたとしている[3]。FDAは、「タミフル」との因果関連の特定は困難とし小児科諮問委員会に報告書を提出した[36]。2005年deJongらはH5N1に感染した2人のベトナム人のウイルスの耐性の移り変わりを研究し、他の6件と対比した。

日本では2001年2月に保険適用となり、以降広く使用されている。

2007年2月28日、「タミフル」服用後に仙台の中学生がマンションから転落死するなどの事故の報告が続いた事から、厚生労働省は「インフルエンザ治療に携わる医療係り者の皆様へ[39]」という文書を公表し、「今のところでタミフルの安心性に重大な懸念があるとは心積もりておりません」としつつも、医療関係者に対し「仮にの事故を防止するための防止的な応対として、特に小児・未成年者については、インフルエンザと所見され治療が開始された後は、タミフルの処方の有る無しを問わず、異常行動発現のおそれがある事から、我が家において療養を行うケース、(1)異常行動の発現のおそれについて解説する事、(2)少なくとも2日間、保持者等は小児・未成年者が一人にならないよう配慮する事」と患者や世帯に解説するよう、配慮を喚起する事となった。

このような耐性ウイルスが大はやるを起こす事が危うい視されている[27]。服用しない時、発熱はいつも3?7日間続く。

経緯1996年に抗ウイルス薬を数多く手掛ける米ギリアド・サイエンシズ社(1997年から2001年まで元アメリカ合衆国国防長官のドナルド・ラムズフェルドが会長を務めた)が製作、スイスのロシュ社がライセンス供与を受け全ワールドワイドでの製造、提供を行っている[20][21]。